Po drugim pokoju toruńskim Pomorze Gdańskie zostało włączone do państwa polsko-litewskiego na zasadzie unii personalnej. Stało się prowincją stanową, zachowując swój lokalny parlament, własną pieczęć oraz inne prawa i przywileje.

Dla Tczewa rozpoczął się okres rozwoju w ramach Rzeczpospolitej. Od 1468 r. Tczew był siedzibą starostwa niegrodowego oraz powiatu. Miasto stało się ważnym ośrodkiem kupieckim i rzemieślniczym oraz istotnym ogniwem polskiego handlu zbożem. W czasach polskich odbywały się w Tczewie wielokrotne zjazdy stanów pruskich. W wiekach XV i XVI  na zewnątrz murów zaczęło powstawać przedmurze, a w mieście pojawiły się drewniane domy uboższej społeczności. Do feralnego pożaru z 1577 roku Tczew tylko raz, został na krótko został zajęty  w wyniku wojny. W 1520 roku Krzyżacy wszczęli wojnę z Polską licząc na zdobycie Pomorza Gdańskiego. Wobec braku oporu i dobrowolnego wpuszczenia oddziałów krzyżackich miasto i mieszczanie nie ucierpieli.

4 października 1577 Tczew został całkowicie zniszczony. Król Stefan Batory wyruszył na ekspedycję przeciwko Gdańskowi, który nie uznał wyników elekcji i opowiedział się za kandydaturą księcia Maksymiliana Habsburga. Po rozbiciu sił gdańskich w bitwie pod Lubiszewem wojska królewskie rozłożyły się obozem na przedmieściach miasta. W wyniku zaprószenia ognia w ciągu trzech godzin miasto zostało całkowicie spalone. Zniszczeniu uległy budynki oraz archiwum miejskie wraz z ratuszem. Ocalało jedynie kilka domów, dwa spichlerze oraz klasztor dominikański. Fara straciła część sklepień, ratusz wieżę i dach. Dzięki pomocy Gdańska miasto z wolna zaczęło się odradzać.

W wieku XVII rozwój miasta został przerwany. Przyczyniły się do tego wojny polsko-szwedzkie. Tczew był zajmowany kilkukrotnie przez armię szwedzką. Po raz pierwszy w roku 1626 mieszczanie bez walki wpuścili wojska Gustawa Adolfa. Król szwedzki pod Tczewem stworzył główną bazę w walce  z Gdańskiem. Utrzymanie żołnierzy spadło na obywateli miasta. Dodatkowo na rozkaz Gustawa Adolfa mieszkańcy na swój koszt musieli umocnić miasto. Przy budowie umocnień i szańców zburzono całe przedmieścia, zniszczeniu uległ również dwór starosty.

W czasie „potopu” Tczew dwukrotnie zajmowany był przez wojska szwedzkie (1656 – 1657 i 1659). Za każdym razem miasto było silnie przez Szwedów fortyfikowane, a w momencie wycofania się ich doszczętnie plądrowane. Po wojnie, według danych z 1662 roku w Tczewie mieszkało 862 osoby co stanowi jedyni 70% liczby ludności z 1570 roku.

Po niecałym półwieczu spokoju w Tczewie znowu zaroiło się od obcych wojsk. W czasie wojny północnej (1700-1721) miasto było zajmowane przez wojska rosyjskie, szwedzkie, saskie i polskie, które nakładały na miasto kontrybucje i podatki. Dodatkowo wojnie towarzyszył wybuch zarazy, która zdziesiątkował mieszkańców.

Okresem niezwykle trudnym dla Tczewa były zmagania o tron Rzeczpospolitej (1734-35) pomiędzy popieranym przez Francję Stanisławem Leszczyńskiem a kandydatem Rosji i Austrii   Augustem III. Wojska rosyjskie wkroczyły na Pomorze aby zdobyć Gdańsk, w którym Leszczyński oczekiwał posiłków Francuskich. Kwatera główna armii rosyjskiej znajdowała się w okolicach Pruszcza, a w Tczewie powstał szpital i areszt. 1100 chorych i rannych żołnierzy zostało zakwaterowanych w domach mieszczańskich. W mieście bardzo szybko rozprzestrzeniła się czarna ospa i tyfus plamisty. Zmarłych było tylu, że trzeba było dla nich utworzyć specjalny cmentarz. Po kapitulacji Gdańska Rosjanie opuścili miasto przy okazji je plądrując.

Ostatnie lata panowania polskiego w Tczewie także były niespokojne. W latach 1770 – 1772 wojska koronne, pruskie i konfederackie nakładały na mieszkańców kontrybucje pogarszając i tak kiepską sytuację miasta.